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생명을 구한 발견에서 치료 표적으로

GM-CSF 이야기

⏱ 30초 요약

✓ GM-CSF는 처음에는 백혈구의 생성과 기능을 돕는 성장인자로 발견되었습니다.
✓ 이후 연구를 통해 GM-CSF는 대식세포와 단핵구를 비롯한 다양한 면역세포의 염증 반응을 조절하는 중요한 사이토카인이라는 사실이 밝혀졌습니다.
✓ 이러한 발견은 류마티스관절염과 같은 염증성 질환에서 GM-CSF 또는 그 수용체를 차단하는 치료제 개발로 이어졌습니다.
✓ GM-CSF의 이야기는 하나의 분자가 어떤 상황에서는 생명을 구하는 치료제가 되고, 또 다른 상황에서는 치료 표적이 될 수 있음을 보여주는 대표적인 사례입니다.

호주의 과학자 도널드 메트칼프(Don Metcalf)와 그의 동료들이 과립구-대식세포 집락자극인자(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF)를 발견했을 때, 그리고 G-CSF와 같은 다른 집락자극인자들을 연구했을 때만 해도, 연구자들은 이것이 백혈구 생성을 조절하는 또 하나의 성장인자라고 생각했습니다.

당시로서는 그 해석이 완전히 맞는 것처럼 보였습니다.

GM-CSF는 골수에서 과립구와 대식세포의 생성을 촉진하여 항암화학요법이나 골수이식 후 감소한 면역세포를 회복시키는 분자로 이해되었습니다.

실제로 GM-CSF는 뛰어난 임상적 가능성을 보여주었습니다. 세계적인 테너 호세 카레라스(José Carreras)는 백혈병 치료 과정에서 GM-CSF가 사용된 초기 임상시험에 참여했고, 이는 혈액세포 생물학의 기초 연구가 실제 환자의 생명을 살리는 치료로 이어질 수 있음을 보여주는 대표적인 사례가 되었습니다.

GM-CSF에 대한 연구가 계속되면서 백혈구 생성 이외의 역할도 밝혀지기 시작했습니다.

많은 염증성 질환에서는 면역세포의 수뿐 아니라 이들 세포의 행동에도 변화가 나타났습니다.

이들은 더 오래 살아남았고, 더 많은 염증성 사이토카인을 분비했으며, 다른 면역세포를 지속적으로 불러들여 만성 염증을 유지했습니다.

연구가 진행되면서 GM-CSF가 면역세포의 생성뿐 아니라 이들 세포의 염증 반응에도 중요한 영향을 준다는 사실이 밝혀졌습니다.

이 사실은 GM-CSF를 바라보는 과학자들의 시각을 바꾸었습니다.

GM-CSF와 염증반응

류마티스관절염에서 GM-CSF가 대식세포 활성화와 염증성 사이토카인 생성을 촉진하는 과정

GM-CSF는 대식세포, 단핵구, 수지상세포, 호중구를 비롯한 다양한 골수계 면역세포의 행동에 영향을 미치며 광범위한 염증 반응을 조절합니다.

면역세포의 생존을 돕고, 염증성 사이토카인 생성을 증가시키며, 서로 다른 면역세포 사이의 상호작용을 강화합니다.

감염이나 조직 손상이 발생했을 때 이러한 반응은 우리 몸을 보호하는 데 필수적입니다.

하지만 GM-CSF 활성이 지나치게 강하거나 오래 지속되면, 같은 면역반응이 오히려 정상 조직을 손상시키기 시작합니다.

이 사실을 이해한 연구자들은 새로운 질문을 던졌습니다.

GM-CSF를 차단하면 어떨까?

류마티스관절염이 길을 열다

이 아이디어가 가장 먼저 본격적으로 연구된 질환 가운데 하나가 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)이었습니다.

류마티스관절염 환자의 염증성 관절에서는 GM-CSF 농도가 높게 증가해 있습니다.

GM-CSF는 대식세포를 지속적으로 활성화하여 TNF, IL-1, IL-6와 같은 염증성 사이토카인을 분비하도록 만듭니다.

시간이 지나면서 이러한 염증 신호는 연골과 뼈를 점차 파괴하게 됩니다.

연구자들은 GM-CSF가 이러한 염증 반응의 상위 단계에서 작용한다면, 이를 차단함으로써 여러 염증경로를 한 번에 억제할 수 있을 것이라고 생각했습니다.

항-GM-CSF 치료제의 등장

GM-CSF 또는 GM-CSF 수용체를 차단하여 염증 신호를 억제하는 항체 치료

처음에는 면역계를 활성화하기 위해 사용되던 분자가, 수십 년 뒤에는 오히려 차단해야 할 치료 표적이 되었습니다.

이러한 아이디어는 GM-CSF 자체 또는 GM-CSF 수용체를 차단하는 단클론항체 개발로 이어졌습니다.

대표적인 후보물질로는 다음과 같은 약물들이 있습니다.

Namilumab — GM-CSF 표적
Otilimab — GM-CSF 표적
Lenzilumab — GM-CSF 표적
Mavrilimumab — GM-CSF 수용체 표적

모든 후보물질이 최종 허가까지 이어진 것은 아니었습니다.

그럼에도 이러한 연구들은 GM-CSF를 차단하면 다양한 면역매개 염증질환에서 염증을 줄일 수 있음을 보여주었고, GM-CSF를 중요한 치료 표적으로 확립하는 데 큰 역할을 했습니다.

그리고 찾아온 COVID-19 팬데믹

COVID-19 팬데믹 동안 GM-CSF는 중증 환자의 과도한 염증반응과 관련된 치료 표적으로 다시 주목받았습니다.

의사들은 중증 COVID-19 환자들이 단순히 바이러스 자체 때문에 악화되는 것이 아니라, 과도하게 활성화된 면역반응 때문에 심각한 폐 손상을 겪는다는 사실을 발견했습니다.

이러한 과도한 염증반응은 흔히 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고 불립니다.

GM-CSF는 이 과정에 관여하는 여러 사이토카인 가운데 하나로 확인되었습니다.

이에 따라 연구자들은 GM-CSF를 차단하는 항체가 심한 폐 염증을 줄일 수 있는지를 확인하기 위해 빠르게 임상시험을 시작했습니다.

연구 결과는 약물과 환자군에 따라 차이를 보였습니다.

팬데믹 동안 수십 년간 축적된 GM-CSF 연구는 중증 COVID-19 환자를 대상으로 한 임상 연구에 빠르게 적용되었습니다.

다시 WEHI로 이어진 이야기

COVID-19 팬데믹이 시작되기 훨씬 전부터, 월터 앤드 엘리자 홀 의학연구소(WEHI) 연구진은 또 다른 염증성 질환에서 이 면역경로를 연구하고 있었습니다.

2018년 WEHI 연구진은 급성 류마티스열(Acute Rheumatic Fever) 환자에서 IL-1β 신호에 의해 GM-CSF를 생성하는 CD4 T 세포가 과도하게 증가한다는 사실을 보고했습니다.

이 연구는 GM-CSF의 이상 활성화가 류마티스관절염이나 중증 바이러스 감염에만 국한된 현상이 아니라는 점을 보여주었습니다.

또한 A군 연쇄상구균(Group A Streptococcus) 감염이 사라진 뒤에도 일부 환자에서 면역반응이 계속되는 이유를 설명할 수 있는 새로운 가능성을 제시했습니다.

연구진은 실험실 연구에서 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)이 이러한 면역경로의 일부를 억제할 수 있다는 결과도 확인했습니다.

물론 이것이 하이드록시클로로퀸이 급성 류마티스열 치료제로 입증되었다는 의미는 아닙니다.

하지만 기존 약물을 새로운 질환에 적용할 수 있는 가능성을 제시했으며, IL-1β–GM-CSF 면역경로가 약물로 조절 가능한 치료 표적임을 보여주었습니다.

개인적인 이야기

오랫동안 면역학 연구를 하면서 특정 사이토카인이 주목받았다가 또 다른 사이토카인으로 관심이 옮겨가는 모습을 여러 번 보았습니다. 어떤 질환에서 특정 사이토카인의 중요한 역할이 보고되면, 많은 연구자들이 자신이 연구하는 질환에서도 같은 면역경로를 찾기 시작합니다. 그러다 보면 한동안 거의 모든 면역질환이 그 사이토카인으로 설명되는 것처럼 느껴질 때도 있었습니다. 제가 기억하는 대표적인 예가 IFN-γ입니다.

그래서 GM-CSF가 자가면역질환의 중요한 염증성 사이토카인으로 주목받기 시작했을 때도 처음에는 조금 조심스럽게 바라봤습니다. 그런데 제가 참여한 급성 류마티스열 연구에서도 매우 강한 GM-CSF 반응이 나타났고, 특히 IL-1β에 의해 GM-CSF를 생성하는 CD4 T 세포가 증가한다는 사실을 발견했습니다.

GM-CSF가 당시 주목받고 있던 사이토카인이어서 흥미로웠던 것이 아니라, 우리 연구 결과가 예상치 않게 같은 방향을 가리키고 있었다는 점에서 저에게 특별히 흥미로운 분자가 되었습니다.

발견에서 치료까지

도널드 메트칼프가 GM-CSF를 발견했을 당시만 해도, 수십 년 뒤 과학자들이 바로 그 분자를 차단하려 할 것이라고는 누구도 예상하지 못했습니다.

GM-CSF는 혈액세포의 회복을 돕는 치료제로 사용되었지만, 과도한 GM-CSF 신호가 염증을 지속시키는 질환에서는 오히려 이를 차단하는 것이 치료 전략이 될 수 있습니다.

GM-CSF에 대한 연구는 하나의 분자가 질환과 상황에 따라 전혀 다른 치료 전략으로 이어질 수 있음을 보여주었습니다.

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이 글은 일반적인 의생명과학 교육을 위한 콘텐츠이며, 의료적 조언을 제공하지 않습니다. 개별 치료제의 허가 현황과 적응증은 최신 임상시험 결과와 규제기관의 정보를 확인하시기 바랍니다.

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