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피터 도허티와 모든 것을 이해하게 만든 면역학 이론

⏱ 30초 요약

✓ 피터 도허티(Peter Doherty)와 롤프 징커나겔(Rolf Zinkernagel)은 킬러 T 세포가 바이러스에 감염된 세포를 인식하려면 바이러스 항원이 MHC 분자와 함께 제시되어야 한다는 사실을 발견했습니다.
✓ 이 현상은 MHC 제한성(MHC restriction)으로 알려져 있으며, T 세포가 감염을 자기(self)의 맥락 속에서 인식한다는 사실을 설명했습니다.
✓ 이 발견은 프랭크 맥팔레인 버넷의 클론 선택설과 연결되면서 T 세포의 특이성을 이해하는 중요한 토대가 되었습니다.
✓ 도허티와 징커나겔은 이 발견으로 1996년 노벨 생리의학상을 공동 수상했습니다.

저는 오랫동안 클론 선택설(clonal selection)과 MHC 제한성(MHC restriction)을 면역학의 중요한 두 개념으로 알고 있었습니다.

하지만 교과서에서 배우는 많은 과학 개념이 그렇듯, 저 역시 두 가지를 서로 별개의 개념처럼 생각했던 것 같습니다.

그러다 이 발견들의 역사를 다시 들여다보면서 두 개념이 얼마나 자연스럽게 연결되는지를 새삼 깨닫게 되었습니다.

프랭크 맥팔레인 버넷(Frank Macfarlane Burnet)의 클론 선택설은 수많은 림프구 가운데 특정 항원을 인식하는 세포가 어떻게 선택되는지를 설명했습니다.

하지만 여기에는 또 하나의 질문이 남아 있었습니다.

T 세포는 도대체 무엇을 인식하는 것일까?

약 20년 뒤, 피터 도허티와 롤프 징커나겔이 실험쥐에서 관찰한 결과가 그 질문에 답을 제시했습니다.

킬러 T 세포는 단순히 바이러스만 인식하는 것이 아니었습니다.

바이러스 항원을 자기(self)의 맥락 속에서 인식하고 있었습니다.

이 발견은 훗날 두 사람에게 1996년 노벨 생리의학상을 안겨주었고, 현대 세포면역학의 가장 중요한 원리 가운데 하나가 되었습니다.

실험쥐에서 시작된 이상한 결과

1970년대 초, 도허티는 캔버라의 호주국립대학교(ANU) 존 커틴 의학연구소(John Curtin School of Medical Research)에서 롤프 징커나겔과 함께 연구하고 있었습니다.

그들이 연구한 대상은 림프구성 맥락수막염 바이러스(Lymphocytic Choriomeningitis Virus, LCMV)였습니다.

실험 자체는 매우 단순했습니다.

연구진은 바이러스에 감염된 생쥐에서 세포독성 T 세포(cytotoxic T cells)를 분리한 뒤, 시험관에서 다른 감염 세포를 죽일 수 있는지 확인했습니다.

당시의 예상은 명확했습니다.

표적 세포가 같은 바이러스에 감염되어 있다면, 바이러스 특이적 T 세포는 이를 인식하고 제거해야 했습니다.

하지만 실제 결과는 달랐습니다.

T 세포는 감염된 세포라 하더라도 유전적 배경이 같은 생쥐에서 유래한 경우에만 공격했습니다.

더 정확히 말하면, 표적 세포는 주조직적합복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC) 단백질이 동일한 유형이어야 했습니다.

같은 바이러스에 감염되었더라도 유전적으로 다른 계통의 생쥐에서 얻은 세포는 공격하지 않았습니다.

같은 바이러스에 감염된 세포라도 자기 MHC가 일치할 때만 세포독성 T 세포가 공격하는 MHC 제한성을 설명한 그림

면역계는 두 가지를 동시에 확인하고 있었다

이 결과는 킬러 T 세포가 단순히 "이 세포는 바이러스에 감염되었는가?"만을 확인하는 것이 아니라는 사실을 보여주었습니다. T 세포는 사실상 두 가지를 동시에 확인하고 있었습니다.

이중 인식(Dual Recognition)

바이러스 항원이 존재하는가?
＋
그 항원이 올바른 자기(self) MHC 분자에 의해 제시되고 있는가?
↓
두 조건이 모두 충족될 때 T 세포는 공격한다.

바이러스 항원과 자기 MHC가 올바르게 조합된 경우에만 표적 세포는 제거되었습니다.

도허티와 징커나겔은 이 연구 결과를 1974년 Nature에 발표했습니다.

이 현상은 이후 MHC 제한성(MHC restriction)이라는 이름으로 알려졌습니다.

이 발견은 T 세포가 항체처럼 자유롭게 떠다니는 바이러스 자체를 인식하는 것이 아니라는 사실을 보여주었습니다.

대신 T 세포 수용체(T-cell receptor)는 MHC 분자가 세포 표면에 제시하는 단백질 조각인 펩타이드를 인식합니다.

세포독성 CD8 T 세포에서는 이러한 바이러스 펩타이드가 일반적으로 MHC class I 분자에 의해 제시됩니다.

이 시스템 덕분에 T 세포는 세포 안으로 들어가지 않고도 그 세포 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지를 감시할 수 있습니다.

정상 세포는 정상적인 펩타이드를 제시하고, 바이러스에 감염된 세포는 그 사이에 바이러스 유래 펩타이드를 함께 제시합니다.

T 세포는 바로 이 펩타이드와 MHC가 함께 이루는 하나의 분자 구조를 인식합니다.

클론 선택설이 있었기에 이 발견을 이해할 수 있었다

MHC 제한성을 이해하려면 약 20년 앞서 호주의 면역학자 프랭크 맥팔레인 버넷이 발전시킨 클론 선택설을 함께 볼 필요가 있습니다.

항원에 맞는 림프구 클론이 선택되고 증식해 면역반응을 형성하는 버넷의 클론 선택설을 설명한 그림

버넷은 병원체가 나타날 때마다 면역계가 새로운 수용체를 만드는 것이 아니라고 주장했습니다.

대신 우리 몸은 미리 매우 다양한 림프구 집단을 만들어 두며, 각 림프구는 서로 다른 특이성을 가진 수용체를 가지고 있습니다.

감염이 발생하면 병원체가 새로운 수용체를 만드는 것이 아니라, 이미 존재하던 림프구 가운데 해당 병원체를 인식할 수 있는 클론이 선택됩니다.

선택된 세포는 클론 증식(clonal expansion)을 통해 빠르게 증식하며 동일한 특이성을 가진 많은 면역세포를 만들어냅니다.

이 이론은 면역계가 이전에 한 번도 만나본 적 없는 수많은 병원체에 어떻게 대응할 수 있는지를 설명했습니다.

또한 자기(self)에 반응하는 림프구는 제거되거나 비활성화되거나 적절히 조절되어야 자가면역질환을 예방할 수 있다는 개념과도 연결되었습니다.

클론 선택설에서 MHC 제한성까지

도허티와 징커나겔의 연구는 여기에 T 세포가 무엇을 인식하는지를 더했습니다.

T 세포 클론은 단순히 바이러스 유래 항원을 인식하는 것이 아니었습니다.

T 세포 수용체는 다음과 같은 매우 특정한 구조를 인식해야 했습니다.

특정한 자기(self) MHC 분자 위에 제시된 특정한 외부 항원 펩타이드.

이것은 왜 같은 바이러스라도 서로 다른 MHC 유전형을 가진 개체에서는 다르게 인식될 수 있는지를 설명해 주었습니다.

T 세포 수용체는 바이러스 항원만 인식하는 것도 아니고 MHC만 인식하는 것도 아닙니다.

둘이 함께 만들어내는 분자 표면을 인식하는 것입니다.

발달 중인 T 세포는 우리 몸의 MHC와 적절히 상호작용할 수 있어야 하지만, 동시에 자기 조직을 강하게 공격하지 않도록 선택되어야 합니다.

따라서 MHC 제한성은 흉선 선택(thymic selection), 면역관용(immune tolerance), 그리고 정상적인 면역과 자가면역질환의 차이를 이해하는 핵심 개념이 되었습니다.

버넷에서 도허티와 징커나겔까지

두 발견은 서로 다른 시대, 그리고 서로 다른 호주의 연구기관에서 이루어졌습니다. 버넷은 멜버른의 Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI)에서 면역학의 기초를 다졌고, 도허티와 징커나겔은 캔버라의 John Curtin School of Medical Research에서 노벨상으로 이어진 연구를 수행했습니다.

버넷은 1960년 피터 메더워(Peter Medawar)와 함께 획득 면역관용 연구로 노벨 생리의학상을 공동 수상했습니다.

도허티와 징커나겔은 1996년 세포매개 면역반응의 특이성을 밝힌 공로로 노벨 생리의학상을 공동 수상했습니다.

오늘날의 MHC 제한성

MHC 제한성은 오늘날에도 감염병, 백신, 장기이식, 자가면역질환 그리고 암 면역학을 이해하는 핵심 원리입니다.

T 세포는 MHC 분자가 제시하는 바이러스나 종양 유래 펩타이드를 인식합니다. 반면 일부 현대 면역치료는 이 시스템을 우회합니다. 기존 CAR-T 치료가 대표적인 예로, 대부분 종양세포 표면의 분자를 직접 인식하기 때문에 MHC에 의한 항원 제시가 필요하지 않습니다.

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이 글은 면역학의 역사와 개념을 이해하기 위한 일반적인 교육 자료입니다. 보다 전문적인 내용을 원하시면 원 논문, 노벨상 자료, 면역학 교과서를 참고하시기 바랍니다.

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